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Wirkung von Allopurinol auf Blutdruck: Eine systematische Übersicht und Meta-Analyse Wie zitieren? Agarwal, V. Hans, N. und Messerli, F. H. (2013), Wirkung von Allopurinol auf Blutdruck: Eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse. The Journal of Clinical Hypertension, 15: 435442. doi: 10.1111 / j.1751-7176.2012.00701.x Informationen zum Autor Von der St. Lukas Lahey Clinic Medical Center, Tufts University School of Medicine, Burlington, MA * Franz H. Messerli, MD, Hypertonie Programm, Abteilung für Kardiologie, St. Lukes-Roosevelt Hospital, Columbia University College für Ärzte und Chirurgen, 1000 10th Avenue, Suite 3B-30, New York, NY 10019 E-mail: messerli. f @googlemail Publikationsverlauf Ausgabe veröffentlicht online: 4 JUN 2013 Artikel veröffentlicht erste online: 20 AUG 2012 Manuskriptdaten eingereicht: 21. Mai 2012; Stand: 20. Juni 2012; angenommen: 4. Juli 2012 Artikel Tools Abstrakt J Clin Hypertens (Greenwich). 2013; 15: 4.352.012 Wiley Zeitschriften, Inc. Allopurinol ist ein potenter Xanthinoxidaseinhibitor, die in hyperurikämische Patienten Gicht verwendet wird, zu verhindern. Es hat sich auch kardiovaskulären Komplikationen bei einer Vielzahl von kardiovaskulären Zuständen zu verringern gezeigt worden. Studien haben jedoch widersprüchliche Aussagen auf den Blutdruck (BP) auf ihre Auswirkungen berichtet. Eine systematische Überprüfung wurde mit Medline, PubMed, Embase und der Cochrane Library für alle Langzeitstudien durchgeführt, die die Wirksamkeit von Allopurinol auf systolischen und diastolischen BP bewertet. Insgesamt 10 klinische Studien mit 738 Teilnehmern wurden in die Analyse einbezogen. Im Vergleich mit der Kontrollgruppe sank der systolische BP um 3,3 mm Hg (95% Konfidenzintervall [CI], 1,4 P = .04) sind. Allopurinol wird mit einer kleinen, aber signifikanten Reduktion in BP verbunden. Dieser Effekt kann möglicherweise bei der Kontrolle der BP bei hypertensiven Patienten mit Hyperurikämie zu unterstützen genutzt werden. Harnsäure (UA) ist das Endprodukt des Purin-Metabolismus durch das Enzym Xanthin-Oxidoreduktase katalysiert, die häufig bei Patienten mit Gicht erhöht ist. Hyperurikämie wird häufig im Zusammenhang mit Hypertonie 1,2 und ist in 25% der unbehandelten Patienten mit Bluthochdruck, bei 50% der Patienten, Diuretika, und in 7 Das Dilemma in Bezug auf die Verwendung von Allopurinol wurde darauf hingewiesen, in einem Leitartikel von Michael Alderman Einnahme 8 in die er festgestellt, dass, obwohl die vorliegende Beweise nicht die Verwendung von hypouricemic Therapie für Herzschutz rechtfertigen, gibt es auch keinen Beweis dafür, dass UA Pegel zu senken schädlich sein kann. Allerdings Feig und Kollegen festgestellt, dass 9 Allopurinol deutlich BP mit neu diagnostizierter Hypertonie bei Jugendlichen gesenkt. In Anbetracht dieser Ergebnisse haben wir beschlossen, eine systematische Überprüfung der vorhandenen Literatur zu leiten, die Wirkung von Allopurinol auf BP zu untersuchen. Materialen und Methoden Suchstrategie Wir suchten systematisch die elektronischen Datenbanken Medline, PubMed, EMBASE und der Cochrane Library für Zentralregister für klinische Studien, die MESH Bedingungen mit beschränkten wir unsere Suche auf Studien in menschlichen Patienten und englischer Sprache in Peer-Review-Zeitschriften von 1966 bis Februar 2012 . Die Referenzlisten der identifizierten Artikel und Bibliographien von Originalarbeiten wurden ebenfalls überprüft. Studienauswahl Geeignete Studien eingeschlossen (1) Interessenten (randomisierte oder nicht randomisierte) oder retrospektiven Studie entwirft die Wirkung von Allopurinol auf BP Beurteilung (2) parallel oder Cross-Over-Studie Design, (3) die Verfügbarkeit von Daten für Mittelwert und Standardabweichung von der Basislinie und folgen - bis BP (systolisch und diastolisch), (4) Studiendauer von mindestens 4 Wochen in jedem Studienarm, und (5) eine klare Dokumentation der Veränderung oder keine Änderung in anderen Antihypertensiva. Ausschlusskriterien (1) enthalten keine quantitative Beschreibung der Endpunkte, (2) Mangel an klaren und reproduzierbare Ergebnisse, (3) Studien in abstrakter Form nur gemeldet, und (4) Studien mit duplizierten Daten, einschließlich der gleichen Gruppe von Patienten oder für die es wurden die neuesten Ergebnisse zur Verfügung. Da ambulante 24-Stunden BP Überwachung besser als beiläufige BP Lesung ist, enthalten wir die ambulante 24-Stunden Blutdruckmessung in unserer Analyse, wenn verfügbar. 5,9 Datenextraktion und Qualität Die Daten wurden von zwei Autoren (V. A. und N. H.) unabhängig extrahiert mit standardisierten Protokoll und Meldeformular. Meinungsverschiedenheiten wurden durch ein Schiedsverfahren (F. M.) aufgelöst, und Konsens wurde nach einer Diskussion erreicht. Wir extrahierten Merkmale jeder Studie einschließlich Baseline und Follow-up-BP; Basis der demographischen Entwicklung; bekannt Diagnose der Hypertonie, Hyperurikämie oder chronische Nierenerkrankung; Art des Studiendesigns; Die Verwendung von anderen Antihypertensiva; und Gesamtdauer der Follow-up, unter anderem. Die Autoren der Papiere wurden einzeln in Fall kontaktiert die Daten waren unklar. Ergebnis Beurteilt Das wichtigste Ergebnis der vorliegenden Analyse war Reduktion von BP (systolisch / diastolisch) vom Ausgangswert bis Follow-up. Qualitätsprüfung Die Studienqualität wurde nach dem Jadad Composite-Score bewertet, 10, ist ein 5-Punkt-Qualitätsskala, mit minderwertigen Studien eine Punktzahl von 3. 11, Datenanalyse und Synthese Eine Intention-to-treat traditionelle Meta-Analyse wurde in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der Cochrane Collaboration durchgeführt, sind die bevorzugten Meldepositionen für Systematische Reviews und Meta-Analysen (PRISMA) Erklärung für randomisierte, kontrollierte Studien und Meta-Analyse von Beobachtungsstudien in Epidemiologie (ELCH) Erklärung für die anderen. Alle Analysen wurden von metan Befehl von Stata 10.1 (Stata Corporation College Station, TX) durchgeführt. A priori, gingen wir davon aus, dass wesentliche klinische Heterogenität in den eingeschlossenen Studien vorliegen würde. Wir planten daher ein Modell mit zufälligen Effekten (DerSimonian300 mg) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion anwenden, und Studien zum Vergleich der ambulanten Blutdruckmessung vs Büro BP-Messung. Um festzustellen, ob einzelne Untersuchungen, die einen unangemessenen Einfluss auf das Gesamtergebnis hatte (wegen der Größe oder Ausmaß der Wirkung), führten wir eine Post-hoc-Einfluss-Analyse der METANINF Befehl in STATA verwenden, die die Auswirkungen der einzelnen Studien zu den Gesamt gepoolten Schätzungen Schätzungen, wo einflussreiche Untersuchungen werden von einer großen Größe der Änderung in BP nach dem Ausschluss der Studie identifiziert. Ergebnisse Studienauswahl Wir identifizierten 10 klinischen Studien mit 10 Lenkern und 11 Interventions Arme, die die Einschlusskriterien erfüllt und wurden in der abschließenden Analyse (Abbildung 1) enthalten. Dazu gehören neun randomisierten kontrollierten Studien 519 und 1 prospektive Studie. 4 Von den neun randomisierten Studien, 3-Studien mit 4 Vergleich Arme waren Cross-Over-Studien. 7,9,17 Die Dauer des Follow-up der ab 4 Wochen bis zu 2 Jahren variierte Studien. Abbildung 1. Bevorzugte Angebote für Systematic Reviews und Meta-Analysen (PRISMA) Flussdiagramm Studienauswahl Berichterstattung. Baseline-Charakteristika Die wesentlichen Merkmale der eingeschlossenen Studien sind in der Tabelle aufgeführt. Insgesamt untersuchten diese Studien Daten von 738 Patienten mit einem mittleren Alter zwischen von 15,1 Jahren auf 71,8 Jahre, mit insgesamt Follow-up-Dauer von etwa 379 Personenjahre. Die Allopurinol-Dosis betrug 300 mg in 4 Vergleich Arme, 44 Monate), 2 Studien hatten eine lange Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten und 24 Monaten. 15,18 Während drei Studien untersuchten speziell bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörungen, einschließlich chronischer Nierenerkrankung 15,18 und diabetische Nephropathie, 16 3 Studien, die die uptitration anderer BP Medikamente während der Follow-up-Frist. 15,16,18 Tabelle Tabelle. Baseline-Charakteristika der Studien, die in der Meta-Analyse Dauer des Follow-Up Qualitätsprüfung Da wir beide randomisierten und Beobachtungsstudien in unseren Analysen einbezogen wurden die eingeschlossenen Studien von unterschiedlicher Qualität. Es gab 5 Studien von guter Qualität (Jadad Note 3) mit einem hohen Risiko der Befangenheit. antihypertensive Wirkung Wenn alle Studien zusammengefasst wurden, unabhängig von der Design-Studie betrug die mittlere Basis BP in diesen Studien 133,5 P = .04). Keiner Studie wurde in der systolischen und diastolischen BP (Abbildung 4 und Abbildung 5 jeweils) zu sein einflussreich auf den allgemeinen Veränderungen gefunden. Abbildung 2. CI, Konfidenzintervall. Abbildung 3. CI, Konfidenzintervall. Abbildung 4. Metaninf Analyse für Änderungen des systolischen Blutdrucks mit Allopurinol Verwendung. CI zeigt Konfidenzintervall. Abbildung 5. Metaninf Analyse für Änderungen des diastolischen Blutdrucks mit Allopurinol Verwendung. CI zeigt Konfidenzintervall. Die verschiedenen Subgruppen-Analysen für die Veränderungen des systolischen und diastolischen BP sind in Abbildung 6 und 7 dargestellt. Abbildung 6. Eine Subgruppen-Analyse für Änderungen des systolischen Blutdrucks mit Allopurinol Verwendung. Abbildung 7. Eine Subgruppen-Analyse für Änderungen des diastolischen Blutdrucks mit Allopurinol Verwendung. Diskussion In unserer Analyse haben wir festgestellt, dass Allopurinol Verwendung mit verbunden war eine kleine, aber signifikante Senkung des systolischen BP um 3,3 mm Hg und der diastolische BP um 1,3 mm Hg. Zwar gibt es signifikante Heterogenität zwischen Studien war, konnte das meiste davon durch Unterschiede in der methodischen Qualität der Studien erklärt werden. Selbst wenn die Ergebnisse den höherwertigen Studien beschränkt waren, wurde die Unterschiede in den systolischen und diastolischen BP 3,3 mm Hg und 1,4 mm Hg, respectively. UA durch den Abbau der Purin-Nukleotiden, die letzten Schritte dieses Verfahrens erzeugt wird durch das Enzym Xanthin-Oxidoreduktase vermittelt. Erhöhte UA-Spiegel wurden mit mehreren Herz-Kreislauf - und Nierenerkrankungen stark verbunden sind, einschließlich Insulinresistenz, Bluthochdruck, Dyslipidämie, endothelialer Dysfunktion, und Niereninsuffizienz. 20 Während die meisten Studien UA als unabhängiger Risikofaktor für verschiedene Herz-Kreislauf Bedingungen, einschließlich Bluthochdruck identifiziert haben, war die Framingham Heart Study eine große bemerkenswerte Ausnahme, zu dem Schluss kam, dass UA nicht eine kausale Rolle bei der Entwicklung der koronaren Herzkrankheit hatte, den Tod von Herz-Kreislauf-Krankheit oder Tod von allen Ursachen. 21 Obwohl die genaue pathophysiologische Rolle der UA bei der Verursachung von Hypertonie unklar bleibt, haben mehrere Hypothesen vorgeschlagen worden, um den Zusammenhang zwischen erhöhten UA Ebenen und Bluthochdruck zu erklären. 22 Jüngste Studien haben gezeigt, dass UA beide prooxidative und antioxidative Wirkungen beim Menschen produzieren kann. 23,24 Unter normalen Bedingungen sind reaktive Sauerstoffspezies aufgrund der Aktivität von Xanthinoxidase Oxidoreduktase erzeugt. Diese reaktiven Sauerstoffspezies Niveaus werden auch geregelt durch und abgebaut durch andere Enzyme. Unter Bedingungen erhöhter Xanthin Oxidoreduktase-Aktivität, gibt es eine größere Produktion dieser reaktiven Sauerstoffspezies als und durch diese anderen regulierende Enzyme abgebaut geregelt werden kann. Dies führt zu einer Akkumulation der reaktiven Sauerstoffspezies, welche die Produktion Stickstoffmonoxid beeinträchtigt und folglich erzeugt endothelialen Dysfunktion. 25 Zusätzlich zu seiner Rolle in dichotomous Oxidation, stimuliert UA C-reaktives Protein-Produktion hemmt und Endothelproliferation, die auch Dysfunktion endothelialer führen kann, indem direkt die Endothel - und glatten Muskelzellen der Gefäßwand zu beeinträchtigen. 26 Endotheldysfunktion spielt nicht nur eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie von Hypertension, 27, aber es kann auch die Entwicklung von Bluthochdruck vorausgehen. 28 UA wurde auch Proliferation der glatten Muskulatur induziert zu aktivieren, um das Gefäß Renin-Angiotensin-System, und die Produktion von Angiotensin II zu erhöhen. 29 Ähnlich wie bei der Studie von Feig und Kollegen, 9, die eine signifikante Reduktion der systolischen und diastolischen BP zeigte, zeigte die Analyse, daß Allopurinol mit einer Reduktion der systolischen und diastolischen BP verbunden war, aber der Betrag der Änderung BP war viel kleiner. Es gibt viele mögliche Erklärungen für diese Diskrepanz. Die wichtigste Änderung ist der Unterschied in den Patientenpopulationen. Feig und Kollegen sah Jugendlichen (Durchschnittsalter: 15,1 Jahre) mit neu einsetzende Hypertonie keine andere hypertensive Medikamente. Im Gegensatz dazu stellt unsere Analyse eine gemischte Gruppe von Patienten mit einem mittleren Alter reicht von 15,1 bis 71,8 Jahren bei anderen Begleiterkrankungen, einschließlich chronischer Nierenerkrankung, die langjährige Hyperurikämie und Hypertonie gehabt haben können. Neben aufgrund gestörter Stickstoffmonoxid-Produktion mit endothelialer Dysfunktion assoziiert ist, UA selbst kann möglicherweise Nierenfunktion durch Erzeugen zusätzlicher Vasokonstriktion durch Vermindern Prostaglandin-Produktion und die Erhöhung Angiotensin II-Produktion über das Renin-Angiotensin-Systems, mit der Proliferation von vaskulären glatten Muskeln verschlechtern. 20 Dies führt zu periglomerular Gefäßverletzung, glomerulären Hypertonie und reduzierte Nierenperfusion, was folglich zu interstitiellen Fibrose führen kann. Daher 2,20 ist es möglich, dass, sobald Nierenschädigung aufgrund einer Kombination von Hyperurikämie und Hypertonie aufgetreten ist, Allopurinol bei der Verringerung der BP nicht so wirksam ist. Eine weitere mögliche Erklärung wird mit der Dosierung von Allopurinol in den eingeschlossenen Studien verbunden. Es hat sich gezeigt, dass es besteht möglicherweise eine steile Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Allopurinol und endothelialen Funktion, so dass 600 mg / d wirksamer als 300 mg / d von Allopurinol ist. Daher 7, während die Studie von Feig und Kollegen verwendeten eine Allopurinol-Dosis von 400 mg / d, die Dosis Allopurinol in analysierten klinischen Studien variierte von 100 mg / d bis 900 mg / d. Obwohl Allopurinol reduziert systolischen und diastolischen BP, müssen die möglichen positiven Auswirkungen von Allopurinol gegen ihre möglichen schädlichen Auswirkungen abgewogen werden. Die möglichen Nebenwirkungen variieren von einem geringen Ausschlag zu lebensbedrohlichen Allopurinol Überempfindlichkeitssyndrom, bei 0,38% der stationären Patienten mit Allopurinol, 30 behandelt wurden, die ein akutes Nierenversagen aufweisen kann, Hepatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Fieber, Leukozytose oder eine beliebige Kombination davon Symptome. Diese Risiken weiter erhöhen bei Patienten mit zugrunde liegenden Niereninsuffizienz, da beide Allopurinol und seinem Hauptmetaboliten Oxipurinol durch die Nieren ausgeschieden werden. Einschränkungen Diese systematische Überprüfung hat einige Einschränkungen. Obwohl einige der in die Analyse einbezogenen Studien waren doppelblind randomisierten, kontrollierten Studien wurden andere Studien von relativ schlechter Qualität, vor allem im Hinblick auf die Behandlung der Verteilung der Verschleierung. Es ist bekannt, dass Studien mit unzureichender Verschleierung der Behandlung Zuordnung kann die tatsächliche Wirkung der Behandlung überschätzen. Die meisten Studien wurden nicht die Wirkung von Allopurinol auf BP für das Messen und damit viele der Studien hatten Patienten mit relativ gut kontrollierten BPs und die Dosierung anderer Antihypertensiva haben während des Follow-up-Periode geändert. Auch sind die Ergebnisse unterliegen Beschränkungen, die zu einer Meta-Analyse basierend auf Bündelung von Daten aus verschiedenen Studien mit verschiedenen Einschlusskriterien, verschiedene Motive, variable Follow-up-Dauer mit unterschiedlichen Ausfallraten und unterschiedlichen Patientenpopulationen. Eine weitere inhärente Beschränkung der Meta-Analyse ist die Begrenzung der Daten in der veröffentlichten Artikel und der fehlende Zugang zu einzelnen Patienten-Level-Daten berichtet. Der Zugriff auf Patientenebene Daten gewesen wäre besonders hilfreich für unsere Subgruppenanalysen und die Heterogenität zwischen den Studien zu erklären. Wie in anderen Meta-Analysen, in jedem Versuch der Mangel an Daten gegeben, haben wir nicht unsere Analysen für die Einhaltung dieser zugewiesen Therapie anzupassen. Schlussfolgerungen Allopurinol erzeugt kleine, aber signifikante Änderungen des systolischen und diastolischen BP. Allopurinol und andere Inhibitoren der Xanthinoxidase kann als adjuvante Antihypertensiva in ausgewählten Hochdruckpatienten mit zugrunde liegenden Hyperurikämie genutzt werden, während eng für etwaige negative Auswirkungen beobachtet werden. Offenlegungen: Vikram Agarwal und Nidhi Hans: keine Beziehungen offen zu legen. Franz Messerli hat dazu gedient, als Ad-hoc-Berater für Novartis, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Sanofi und Takeda, und hat die Forschungsförderung und Zuschüsse von Novartis, Boehringer Ingelheim und Wald. Keiner der Autoren erhalten eine Entschädigung für ihre Arbeit an diesem Manuskript. Referenzen Nagahama K. Inoue T. Iseki K. et al. Hyperurikämie als Prädiktor für Hypertonie in einem abgeschirmten Kohorte in Okinawa, Japan. Hypertens Res. 2004; 27. 835 841. CrossRef, PubMed, Web of Science Times Cited: 49 Verdecchia P. Schillaci G. REBOLDI G. et al. 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