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Ventolin HFA (Albuterol Sulfate HFA Inhalation) - Beschreibung und Klinische Pharmakologie BESCHREIBUNG Die aktive Komponente von VENTOLIN HFA ist Albuterolsulfat, USP, die racemische Form von Salbutamol und eine relativ selektive Beta-2-adrenergen Bronchodilatator. Albuterol Sulfat hat den chemischen Namen '-diols Sulfat (2: 1) (Salz) und die folgende chemische Struktur: Albuterolsulfat ist ein weißes kristallines Pulver mit einem Molekulargewicht von 576,7, und die empirische Formel (C 13 H 21 NO 3) 2 • H 2 SO 4. Es ist löslich in Wasser und leicht löslich in Ethanol. Die Weltgesundheitsorganisation empfohlene Name für albuterol Basis ist Salbutamol. VENTOLIN HFA ist ein unter Druck stehendes Dosieraerosol Einheit mit einem Zähler ausgestattet. VENTOLIN HFA ist nur für die orale Inhalation bestimmt. Jede Einheit enthält eine mikrokristalline Suspension von Albuterolsulfat in Treib HFA-134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan). Es enthält keine weiteren Hilfsstoffe. Priming VENTOLIN HFA ist wichtig, geeignete albuterol Inhalt in jeder Betätigung zu gewährleisten. Um den Inhalator, Release 4 Sprays in die Luft aus dem Gesicht und schüttelte kurz vor jeder Spray. Der Inhalator sollte vor der Verwendung zum ersten Mal grundiert werden, wenn er für mehr als 2 Wochen nicht benutzt worden ist, oder wenn sie fallen gelassen wurde. Nach der Grundierung liefert jeder Betätigung des Inhalators 120 mcg Albuterolsulfat, USP in 75 mg der Suspension aus dem Ventil und 108 mcg Albuterolsulfat, USP aus dem Mundstück (äquivalent zu 90 mcg Albuterol Base aus dem Mundstück). Jeder 18-g Kanister bietet 200 Inhalationen. Jeder 8-g Kanister bietet 60 Inhalationen. Dieses Produkt ist nicht Chlorwasserstoffe (FCKW) als Treibmittel enthalten. KLINISCHE ARZNEIMITTELLEHRE In-vitro-Studien und in vivo haben pharmakologischer Studien zeigten, dass Albuterol auf Beta-2-adrenergen Rezeptoren im Vergleich zu Isoproterenol eine Vorzugs Wirkung hat. Während es das beta 2 - adrenerge Rezeptoren, die vorherrschenden Rezeptoren in bronchialen glatten Muskulatur erkannt wird, sind, zeigen Daten, dass es eine Population von beta 2 - Rezeptoren in den menschlichen in einer Konzentration zwischen 10% und 50% der Herz beta-adrenergen bestehenden Herz Rezeptoren. Die genaue Funktion dieser Rezeptoren nicht nachgewiesen wurde [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen]. Aktivierung von beta 2 - adrenerge Rezeptoren auf glatten Atemwegsmuskulatur führt zur Aktivierung von Adenylcyclase und zu einer Erhöhung der intrazellulären Konzentration von cyclischem 3 ', 5'-Adenosinmonophosphat (zyklisches AMP). Dieser Anstieg von cyclischem AMP führt zur Aktivierung der Kinase-A-Protein, das die Phosphorylierung von Myosin inhibiert und senkt die intrazelluläre Calciumkonzentrationen ionische, in Entspannung führt. Albuterol entspannt die glatte Muskulatur aller Atemwege, von der Luftröhre zu den terminalen Bronchiolen. Albuterol wirkt als funktioneller Antagonist der Atemwege, unabhängig von der Spasmogen beteiligt sich zu entspannen, und schützen so vor allen Bronchokonstriktors Herausforderungen. Erhöht cyclisches AMP-Konzentrationen werden auch mit der Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen in den Atemwegen verbunden. Albuterol ist in den meisten kontrollierten klinischen Studien gezeigt worden, mehr Wirkung auf die Atemwege zu haben, in der Form von bronchialen glatten Muskelrelaxation, als Isoproterenol bei vergleichbaren Dosen während weniger kardiovaskuläre Effekte erzeugen. Kontrollierte klinische Studien und andere klinische Erfahrungen haben gezeigt, dass albuterol inhaliert, wie andere Beta-adrenergen Agonisten Medikamente können eine signifikante kardiovaskuläre Wirkung bei einigen Patienten produzieren, gemessen durch Puls, Blutdruck, Symptome und / oder Veränderungen im Elektrokardiogramm [Warnungen sehen und Vorsichtsmaßnahmen]. Die systemische Konzentrationen von Salbutamol sind nach Inhalation von empfohlenen Dosen gering. Eine Studie, die in 12 gesunden männlichen und weiblichen Probanden eine höhere Dosis (1.080 mcg albuterol Base) zeigte, dass mittlere Spitzenplasmakonzentrationen von etwa 3 ng / ml nach der Dosierung auftrat, wenn albuterol Treibmittel HFA-134a geliefert wurde, verwendet wird. Die mittlere Zeit bis zur Spitzenkonzentration (T max) wurde nach der Verabreichung von VENTOLIN HFA (T max = 0,42 Stunden) verzögert im Vergleich zu CFC fahr Albuterol Inhalator (T max = 0,17 Stunden). Terminale Plasmahalbwertszeit von Salbutamol ist ca. 4,6 Stunden. Keine weiteren pharmakokinetischen Studien für VENTOLIN HFA wurden bei Neugeborenen, Kindern oder älteren Patienten durchgeführt. Nicht-klinische TOXICOLOGY In einem 2-Jahres-Studie an Sprague-Dawley-Ratten, Albuterolsulfat eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz von gutartigen Myome des Mesovarium bei und über diätetische Dosen von 2,0 mg / kg (ca. 14 mal die maximale tägliche Inhalationsdosis verursacht empfohlen für Erwachsene auf mg / m 2 Basis und ca. 6-fachen der maximal empfohlene tägliche Inhalationsdosis für Kinder auf mg / m 2 Basis). In einer weiteren Studie wurde dieser Effekt durch die gleichzeitige Gabe von Propranolol blockiert, ein nicht-selektiven Beta-adrenergen Antagonisten. In einer 18-monatigen Studie in CD-1-Mäuse zeigten Albuterolsulfat keine Anzeichen von Tumorigenität in Nahrungs Dosen bis zu 500 mg / kg (ungefähr 1.700-fachen der maximal empfohlene tägliche Inhalationsdosis für Erwachsene auf mg / m 2 Basis und ca. 800 mal die maximale empfohlene tägliche Inhalationsdosis für Kinder auf mg / m 2 Basis). In einem 22-Monats-Studie, die in Goldhamster, Albuterolsulfat keine Hinweise auf tumorigenicity bei Nahrungs Dosen von bis zu 50 mg / kg zeigte (etwa 225 mal die maximale tägliche Inhalationsdosis empfohlen für Erwachsene auf einer mg / m 2 Basis und etwa 110 mal die maximale tägliche Inhalationsdosis für Kinder auf mg / m 2 Basis) empfohlen. Albuterol Sulfat war im Ames-Test oder einem Mutationstest in Hefe nicht mutagen. Albuterol Sulfat war in einem menschlichen peripheren Lymphozyten-Assay oder in einem AH1 Stamm-Maus-Mikrokerntest nicht klastogen. Reproduktionsstudien an Ratten zeigten keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit bei oralen Dosen von Albuterolsulfat bis zu 50 mg / kg (etwa 340 mal die maximale empfohlene tägliche Inhalationsdosis für Erwachsene auf einer mg / m 2 Basis). Präklinische: Intravenous Studien bei Ratten mit Albuterolsulfat haben gezeigt, dass die Barriere Albuterol Blut-Hirn kreuzt und erreicht Konzentrationen Gehirn zu etwa 5,0% der Plasmakonzentration beträgt. In den Strukturen außerhalb der Blut-Hirn-Schranke (Zirbeldrüse und Hypophyse) wurden albuterol Konzentrationen diese im gesamten Gehirn 100 Mal sein. Studien an Labortieren (minipigs, Nagetiere und Hunde) haben das Auftreten von Herzrhythmusstörungen und plötzlichen Tod (mit histologische Nachweis einer myokardialen Nekrose), wenn Beta-Agonisten und methylxanthines gleichzeitig verabreicht werden demonstriert. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt. Propellant HFA-134a ist frei von pharmakologischen Aktivität außer bei sehr hohen Dosen bei Tieren (380 bis 1300-fache der maximalen Exposition des Menschen basierend auf Vergleichen von AUC-Werte), in erster Linie die Herstellung Ataxie, Tremor, Dyspnoe oder Speicheln. Diese ähneln den Wirkungen durch die strukturell verwandten CFCs hergestellt, die extensiv in Dosieraerosolen verwendet wurden. Bei Tieren und Menschen wurde die Treibmittel HFA-134a gefunden schnell absorbiert und schnell beseitigt werden, mit einer Eliminationshalbwertszeit von 3 bis 27 Minuten lang in Tieren und 5 bis 7 Minuten beim Menschen. Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (T max) und mittlere Verweilzeit sind beide extrem kurz, was zu einem vorübergehenden Auftreten von HFA-134a im Blut ohne Anzeichen einer Akkumulation. Studien zur Reproduktionstoxizität: Eine Studie in CD-1-Mäusen subkutan Albuterolsulfat gegeben zeigte Kiefer-Gaumenspalte Bildung in 5 von 111 (4,5%) Föten bei 0,25 mg / kg (weniger als die maximal für Erwachsene tägliche Inhalationsdosis empfohlen auf mg / m 2 Basis) und in 10 von 108 (9,3%) Föten bei 2,5 mg / kg (etwa 8-fache der tägliche Inhalationsdosis für Erwachsene auf mg / m 2 Basis empfohlene Maximum). Das Medikament induzierte keine Gaumenspalte Bildung in einer Dosis von 0,025 mg / kg (weniger als die maximal für Erwachsene tägliche Inhalationsdosis empfohlen auf mg / m 2 Basis). Gaumenspalte kam es auch in 22 von 72 (30,5%) Föten von Frauen subkutan mit 2,5 mg / kg Isoproterenol (positive Kontrolle) behandelt. Eine Reproduktionsstudie in Stride Dutch Kaninchen ergab Kranioschisis in 7 von 19 Feten (37%), wenn Albuterolsulfat oral in einer 50 mg / kg-Dosis (etwa 680 mal die maximale empfohlene tägliche Inhalationsdosis für Erwachsene auf mg / m 2 Basis verabreicht wurde ). In einer Inhalationsreproduktionsstudie in weißen Neuseeland-Kaninchen, Albuterolsulfat / HFA-134a Formulierung für Erwachsene Vergrößerung des frontalen Teil der fetalen Fontanelle bei und über Inhalationsdosen von 0,0193 mg / kg (weniger als die maximale empfohlene tägliche Inhalationsdosis ausgestellt auf a mg / m 2 Basis). Eine Studie, in der trächtigen Ratten wurden mit radiomarkierten Albuterolsulfat dosiert zeigten, dass der Drogen Material aus dem mütterlichen Kreislauf auf den Fötus übertragen wird. KLINISCHE STUDIEN Erwachsenen und jugendlichen Patienten 12 Jahre und älter: Die Wirksamkeit von VENTOLIN HFA wurde in zwei 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten 12 Jahre und älter mit leichtem Asthma bis mäßig bewertet. An diesen Studien nahmen insgesamt 610 Patienten (323 Männer, 287 Frauen). In jeder Studie erhielten die Patienten zwei Inhalationen von VENTOLIN HFA, CFC 12.11 Fahrender albuterol oder HFA-134a Placebo 4 mal täglich für 12 Wochen Dauer. Patienten, die die HFA-134a Placebo Inhalator nehmen nahm auch VENTOLIN HFA für Asthma Linderung der Symptome auf einer Basis nach Bedarf. Einige Patienten, die in diesen klinischen Studien teilnahmen, wurden unter Verwendung von gleichzeitigen inhalierte Steroid-Therapie. Die Wirksamkeit wurde durch serielle expiratorisches Volumen in 1 Sekunde (FEV 1) bewertet. In jedem dieser Versuche, 2 Inhalationen von VENTOLIN HFA erzeugt eine signifikant größere Verbesserung der FEV 1 über die Vorbehandlung Wert als Placebo. Ergebnisse aus den 2-Studien werden nachfolgend beschrieben. In einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Studie VENTOLIN HFA (101 Patienten) wurde im Vergleich zu CFC 12.11 Fahrender albuterol (99 Patienten) und ein HFA-134a Placebo-Inhalator (97 Patienten) bei jugendlichen und erwachsenen Patienten 12 bis 76 Jahren mit leichten bis mittelschweren Asthma. Serielle FEV 1-Messungen [at Tag 1 (n = 297) und in Woche unten als prozentuale Veränderung von Test-Tag Basis 12 gezeigt (n = 249)] zeigten, dass zwei Inhalationen von VENTOLIN HFA erzeugt eine signifikant größere Verbesserung der FEV 1 über die Vorbehandlung Wert als Placebo. FEV 1 als prozentuale Veränderung gegenüber Predose in einem großen, 12-Week Clinical Trial In der Responder-Bevölkerung (15% ige Erhöhung der FEV 1 innerhalb von 30 Minuten der Verabreichung) behandelt mit VENTOLIN HFA, die mittlere Zeit von einer 15% igen Anstieg des FEV 1 über die Vorbehandlung Wert bis zum Beginn betrug 5,4 Minuten und die mittlere Zeit-Effekt zu Peak war 56 Minuten. Die mittlere Dauer der Wirkung als 1 durch eine 15% ige Erhöhung der FEV gemessen über den Vorbehandlungswert betrug etwa 4 Stunden. Bei einigen Patienten war Wirkungsdauer so lang wie 6 Stunden. Der zweite 12-wöchige, randomisierte, doppelblinde Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Patienten, die von CFC 12.11 Fahrender albuterol zu VENTOLIN HFA zu bewerten. Während der 3-wöchigen Run-in-Phase der Studie erhielten alle Patienten CFC 12.11 Fahrender albuterol. Während der doppelblinden Behandlungsphase VENTOLIN HFA (91 Patienten) wurde im Vergleich zu CFC 12.11 Fahrender albuterol (100 Patienten) und eine HFA-134a Placebo-Inhalator (95 Patienten) bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit leichtem Asthma zu moderieren. Serielle FEV 1-Messungen zeigten, dass zwei Inhalationen von VENTOLIN HFA erzeugt eine signifikant größere Verbesserung der Lungenfunktion als Placebo. Die Umschaltung von CFC 12.11 Fahrender Albuterol Inhalator VENTOLIN HFA ergab keine klinisch signifikanten Veränderungen im Wirksamkeitsprofil. In den 2 Erwachsenen Studien waren die Ergebnisse zur Wirksamkeit von VENTOLIN HFA signifikant höher als bei Placebo und waren klinisch vergleichbar mit denen mit CFC erreicht 12.11 fahr Albuterol, obwohl kleine numerische Unterschiede in der mittleren FEV1 Reaktion und andere Maßnahmen beobachtet wurden. Ärzte sollten, dass einzelne Reaktionen auf beta-adrenergen Agonisten erkennen, über verschiedene Treibmittel verabreicht wird, kann variieren und dass äquivalente Antworten in den einzelnen Patienten sollten daher nicht übernommen werden. Pädiatrische Patienten 4 Jahre: Die Wirksamkeit von VENTOLIN HFA wurde in einer 2-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 135 pädiatrischen Patienten 4 bis 11 Jahren ausgewertet mit leichtem Asthma zu moderieren. In dieser Studie erhielten die Patienten VENTOLIN HFA, CFC 12.11 Fahrender albuterol oder HFA-134a Placebo. Serielle Lungenfunktionsmessungen zeigten, dass zwei Inhalationen von VENTOLIN HFA in der Lungenfunktion als Placebo signifikant größere Verbesserung produziert und dass es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen behandelt mit VENTOLIN HFA und CFC 12.11 Fahrender albuterol. In der Responder-Population mit VENTOLIN HFA behandelt, die mittlere Zeit von einer 15% igen Anstieg der Peak-Flow-Rate (PEF) über den Vorbehandlungswert wurde 7,8 Minuten bis zum Einsetzen und die mittlere Zeiteffekt zu Spitze betrug etwa 90 Minuten. Die mittlere Dauer der Wirkung wie in PEFR durch einen 15% igen Anstieg, gemessen über dem Vorbehandlungswert größer als 3 Stunden. Bei einigen Patienten war Wirkungsdauer so lang wie 6 Stunden. Eine klinische Studie bei erwachsenen Patienten mit Asthma (N = 24) zeigten, gesteuert wird, dass zwei Inhalationen von VENTOLIN HFA etwa 30 Minuten vor genommen signifikant verhindert belastungsinduzierter Bronchospasmus auszuüben (wie durch maximalen prozentualen Rückgang des FEV 1 nach dem Training gemessen) im Vergleich zu einem HFA-134a Placebo-Inhalator. Zusätzlich wurde VENTOLIN HFA gezeigt für diese Indikation in eine CFC 11/12 Fahrender Albuterol Inhalator klinisch vergleichbar.
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