Asthma 65

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Asthma Obwohl große Fortschritte in unserem Verständnis von Asthma bronchiale in den letzten Jahren erzielt wurden, ist Asthma eine häufig auftretende Erkrankung, die Ärzte in der Büroumgebung sowie in der Akutversorgung Einstellungen herausfordert. 1-3 Obwohl die 1980er Jahre durch den Anstieg der Asthma-Morbidität und Mortalität in den Vereinigten Staaten, diese Trends ein Plateau erreicht in den 1990er Jahren und Asthma Sterblichkeitsrate sank seit 1999 in den letzten Jahrzehnten ein Anstieg der Asthma-Prävalenz gekennzeichnet waren gab es auch in die Vereinigten Staaten und anderen westlichen Ländern; Daten deuten darauf hin, dieser Trend auch ein Plateau erreicht werden kann. Enorme Fortschritte wurden in unserem grundlegenden Verständnis von Asthma Pathogenese durch invasive Forschungsmittel wie Bronchoskopie, BAL, Atemwegs Biopsie und die Messung der Atemwegsgase, obwohl die Ursache der Entzündung der Atemwege, bleibt dunkel gemacht. Das Wissen, dass Asthma ist eine entzündliche Erkrankung hat unsere Definition von Asthma grundlegenden geworden. Evidence-based Practice-Richtlinien wurden mit dem Ziel der Förderung der häufigere Einsatz von entzündungshemmenden Therapie verbreitet Asthma Ergebnisse zu verbessern. In diesem Sinne hat es viel Wert wurde auf eine frühzeitige Diagnose und Längs Versorgung von Patienten mit Asthma, zusammen mit der Sicherstellung Einhaltung empfohlenen Therapien. In diesem Zusammenhang gibt es Fortschritte in unserem pharmakologischer armamentarium sowohl in chronischen und akuten Therapie mit der Entwicklung und Zulassung neuer Medikamente. Doch so spannend wie diese Revolution hat in der Asthma-Forschung und Praxis gewesen, eine Reihe von Kontroversen bestehen bleiben, und weitere grundlegende Entwicklungen in neuartiger Therapeutika sind unmittelbar bevor. Diese Bewertung von Asthma für den praktizierenden Arzt einen Überblick über diese Entwicklungen, einschließlich einer Aktualisierung auf die Definition von Asthma, seine Epidemiologie, Naturgeschichte, Ursache und Pathogenese. Darüber hinaus gibt es eine Diskussion der entsprechenden Diagnostik von Asthma und co vorkommenden Bedingungen, Behandlung von Asthma, und neuer Therapien für die Zukunft. Begriffsbestimmungen Asthma ist eine chronische, episodische Erkrankung der Atemwege, die am besten als ein Syndrom betrachtet wird. Im Jahr 1997 umfasste das National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) die folgenden Merkmale als integraler Bestandteil der Definition von Asthma 4. wiederkehrenden Episoden von Atembeschwerden; variable Obstruktion, die oft reversibel ist, entweder spontan oder mit Behandlung; Vorhandensein von Atemwegshyperreaktivität; und, besonders wichtig, chronische Entzündung der Atemwege, in denen viele Zellen und Zellelemente eine Rolle spielen, insbesondere Mastzellen, Eosinophile, T-Lymphozyten, Makrophagen, Neutrophile und Epithelzellen. Alle diese Merkmale in einem gegebenen asthmatischen Patienten muss nicht vorhanden sein. Das Expertengremium Bericht (EPR) 3 Richtlinien, 5 im Jahr 2007 ausgestellt, Zustand, dass die immunohistopathologic Merkmale von Asthma schließen entzündliche Zellinfiltration Neutrophilen beteiligt (vor allem bei plötzlich auftretenden, tödlichen Asthma-Exazerbationen, berufsbedingtes Asthma, und Patienten, die rauchen), Eosinophilen, und Lymphozyten, mit der Aktivierung von Mastzellen und Epithelzellen Verletzung. Heterogene dem Muster von Asthma Entzündung hat sich mit der Interpretation, konsequent, dass phänotypische Unterschiede, die einer Therapie beeinflussen existieren erkannt worden. Die Entzündung von Asthma führt zu einer damit verbundenen Erhöhung der bestehenden bronchiale Hyperreaktivität zu einer Vielzahl von stimuli. Although die absolute Mindestkriterien eine Diagnose von Asthma zu etablieren sind nicht allgemein vereinbart, kann das Vorhandensein von Atemwegs Hyperreaktivität als Sinus betrachten qua non für Patienten mit aktuellen Symptome und aktiven Asthma. Epidemiologie und Naturgeschichte Mehrere Behörden wurden mit Überwachung für Asthma berechnet, einschließlich der NHLBIalso während dieser Zeit erhöht. Asthma Überwachungsdaten in den letzten Jahrzehnten haben gezeigt, dass eine ungleiche Belastung von Asthma in bestimmten demographischen Untergruppen besteht: bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen, bei Frauen im Vergleich zu Männern, in den Schwarzen gegenüber Weißen, und unter den Hispanics des Erbes aus Puerto Rico im Vergleich mit denen der mexikanischen Abstammung. 6 Der Trend zur Steigerung der Asthma Sterblichkeit, die im Jahr 1978 begann und weiterhin erreicht durch die 1980er Jahre ein Plateau in den 1990er Jahren, und seit 1999 jährlichen Raten in den Vereinigten Staaten zurückgegangen. 6 Diese Trends sind beruhigend, und sie haben mit steigenden Raten von Vorschriften verzichtet für inhalativen Kortikosteroiden (ICS) in Zusammenhang gebracht, was bedeutet, dass eine verbesserte Behandlung von Asthma für diese günstige Entwicklung verantwortlich sein können. Die gesamte jährliche wirtschaftliche Belastung für Asthma-Behandlung in den Vereinigten Staaten mehr als 11 Mrd. $. 7 Ätiologie und Pathogenese Kliniker sind seit langem bekannt, dass Asthma ist nicht eine einzelne Krankheit; es existiert in vielen Formen. Diese Heterogenität wurde durch eine Vielzahl von Studien gut etabliert, dass das Krankheitsrisiko von frühen Umweltfaktoren und Suszeptibilitätsgene gezeigt haben, anschließende Induktion der Krankheit und dem Fortschreiten von Entzündung und Reaktion auf therapeutische Mittel (Fig. 1). Asthma ist eine entzündliche Erkrankung und nicht einfach ein Ergebnis der überschießende Glattmuskelkontraktion. Erhöhte Entzündung der Atemwege folgt Exposition gegenüber Induktoren wie Allergene oder Viren, Bewegung, oder das Einatmen von unspezifischen Reizstoffe. Erhöhte Entzündung führt zu einer Verschlimmerung von Dyspnoe gekennzeichnet, Keuchen, Husten und Brustenge. Abnormal Histopathologie einschließlich Ödeme, Epithelzelle Abschuppung und Entzündungszellinfiltration nicht nur in Autopsiestudien von schweren Asthmafällen aber auch bei Patienten mit sehr leichtem Asthma gefunden. Reconstructive Läsionen, einschließlich Becherzell-Hyperplasie, subepitheliale Fibrose, Hyperplasie glatter Muskelzellen und Myofibroblasten Hyperplasie kann Umgestaltung der Atemwegswand führen. Viele Studien haben die multifaktoriellen Natur von Asthma, mit Wechselwirkungen zwischen neuralen Mechanismen, entzündlicher Zellen (Mastzellen, Makrophagen, Eosinophile, Neutrophile und Lymphozyten), Mediatoren (Interleukine, Leukotriene, Prostaglandine und platelet-activating factor) und intrinsische Abnormalitäten hervorgehoben des Arachidonsäure-Weg und glatten Muskelzellen. Obwohl diese Art von beschreibenden Studien ein zusammengesetztes Bild von Asthma gezeigt haben (Abb. 2), haben sie einen grundlegenden vereinheitlichende Defekt zu identifizieren ist fehlgeschlagen. Fortschritte wurden in unserem Verständnis von asthmatischen Atemwegsentzündung durch die Verwendung von invasiven Technologie, wie Bronchoskopie mit Atemwegs Probenahme zu Beginn der Studie Zustand, 8 und mit experimentellen Provokation (zB Allergen-Challenge) und nach der Verabreichung von Interventionen, wie entzündungshemmende Pharmakotherapie gemacht . Weitere Erkenntnisse wurden durch transgene Mausmodelle mit Deletion oder Knockout, spezifischer Gene (dh die für Immunglobulin E [IgE], CD23, Interleukin-4 [IL-4] oder IL-5) oder die Überexpression von anderen mutmaßlichen Genen erhalten . Auch spezifische monoklonale Antikörper oder Cytokin-Antagonisten wurden in verschiedenen Asthma-Modellen verwendet. Eine Reihe von Einschränkungen haben unser Verständnis von Asthma aus diesen Modellsystemen erhalten behindert: Es gibt wichtige Unterschiede zwischen Tiermodellen von Asthma und Erkrankungen des Menschen gibt es nur wenige Langzeitstudien des menschlichen Asthma mit seriellen Atemwegs Probenahme, und es ist oft schwierig, Ursache zu ermitteln und Wirkung von mehreren Mediator Studien. Trotz der Explosion von Informationen über Asthma hat die Natur ihrer Grund Pathogenese nicht nachgewiesen. Studien legen nahe, eine genetische Basis für Atemwegshyperreagibilität, einschließlich Anbindung an Chromosomen 5q und 11q. Asthma deutlich resultiert nicht aus einem einzelnen genetischen Anomalie; vielmehr ist es eine komplexe multigene Krankheit mit einer starken Umweltbeitrag. Zum Beispiel allergische Potential auf inhalierte Allergene (z Hausstaubmilben, Schimmelpilzsporen, Katzenhaare) wird häufiger bei asthmatischen Kindern oder asthmatischen Erwachsenen, deren Asthma begann in der Kindheit als in denen mit Altersdiabetes Asthma gefunden. Immunpathogenese und die Th2-Phänotyps Auf der Grundlage von Tierversuchen und begrenzte bronchoscopic Studien bei Erwachsenen beteiligten immunologischer Prozesse in der Entzündung der Atemwege Asthma werden durch die Proliferation und Aktivierung von Helfer-T-Lymphozyten (CD4 +) des Subtyps Th2 gekennzeichnet. Die Th2-Lymphozyten vermittelt allergische Entzündung in atopischen Asthmatikern durch eine Zytokin-Profil, das IL-4 handelt (die B-Lymphozyten richtet IgE zu synthetisieren), IL-5 (das für die Reifung von eosinophilen Granulozyten wesentlich ist), und IL-3 und der Granulozyten-Makrophagen - Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF). 9 Aktuelle Studie legt nahe, dass Mutationen in IL-4 Rezeptor alpha (IL4R) mit einem Gewinn in der Rezeptorfunktion verbunden sind und IL-4 funktionelle Wirkung, die mit Asthma-Exazerbationen, geringere Lungenfunktion und Entzündung im Gewebe, insbesondere assoziiert ist an Mast Zellen und IgE. 10 Eosinophile sind häufig in den Atemwegen von Asthmatikern (häufiger in allergischen sondern auch in nicht-allergischen Patienten), und diese Zellen produzieren Mediatoren, die schädliche Auswirkungen auf die Atemwege ausüben kann. Knockout-Studien und anticytokine Studien deuten darauf hin, dass Lipidmediatoren sind Produkte des Arachidonsäure-Metabolismus. Sie wurden in der Atemwegsentzündung von Asthma beteiligt und haben das Ziel pharmakologischer Antagonismus von antileukotriene Agenten gewesen. Prostaglandine werden durch die Cyclooxygenierung der Arachidonsäure erzeugt und Leukotriene werden durch die Lipoxygenierung der Arachidonsäure erzeugt. Die proinflammatorischen Prostaglandinen (Prostaglandin [PG] D 2. PGF 2. Und TXB 2) Ursache Bronchokonstriktion, während andere Prostaglandine Schutz betrachtet werden und entlocken Bronchodilatation (PGE 2 und PGI 2. Oder Prostazyklin). Leukotriene C 4. D 4. und E 4 compose die Verbindung früher bekannt als langsam reagierende Substanz der Anaphylaxie, ein potenter Stimulus der Kontraktion der glatten Muskulatur und Schleimabsonderung. Letztlich führen Vermittler zu Degranulation der Effektorzellen oder proinflammatorischen Zellen in den Atemwegen, die anderen Vermittlern und Oxidationsmittel freigeben, eine gemeinsame Endstrecke, die der chronischen Verletzungen und Entzündungen bei Asthma festgestellt, führt. Die Hygiene-Hypothese, Atemwegshyperreagibilität und Krankheitsprogression Die meisten Studien der Atemwegsentzündung in menschlichen Asthma wurden wegen der Sicherheit und Bequemlichkeit bei Erwachsenen durchgeführt. Allerdings tritt Asthma oft in der frühen Kindheit, und Persistenz des asthmatischen Syndroms in der späteren Kindheit und Erwachsenenalter ist Gegenstand zahlreicher Untersuchungen gewesen. Die Hygiene-Hypothese wurde die epidemiologische Beobachtung, dass Asthma-Prävalenz ist viel größer in den westlichen Industriegesellschaften als in weniger technologisch fortgeschrittenen Gesellschaften zu erklären vorgeschlagen. 11,12 Diese Hypothese behauptet, dass Infektionen der Atemwege und der frühen Exposition gegenüber Tierallergene (z Nutztieren, Katzen, Hunde) wichtig ist, die Neigung bei der Beeinflussung für Allergiker oder Asthmatiker zu werden. Insbesondere die frühe Belastung auf die verschiedenen Trigger, die mit höherer Frequenz in einer ländlichen Umgebung auftreten kann, könnte gegen die allergische Diathese zu schützen, die von der Th2-Paradigma charakteristisch ist. In einer städtischen westlichen Gesellschaft, wie der frühen Kindheit Exposition fehlt, und dies fördert eine höhere Inzidenz von Allergien und Asthma. Die Hygiene-Hypothese hat die Grundlage für eine Reihe von Schwellen Therapien werden. Ob Atemwegshyperreagibilität ist ein Symptom der Atemwegsentzündung oder Atemwegs Umbau, oder ob es sich um die Ursache der langfristigen Verlust der Lungenfunktion, bleibt umstritten. Einige Forscher haben die Hypothese aufgestellt, dass eine aggressive Behandlung mit entzündungshemmenden Therapien, die langfristigen Verlauf von Asthma über ihre heilsame Wirkung auf Parameter der Asthma-Kontrolle und die Sätze der Exazerbation im Laufe der Zeit verbessert. 13 Diese Behauptung wurde von einer Beobachtungsstudie 14 unterstützt, die langfristige Exposition gegenüber ICS gefunden wurde mit einer Abschwächung des beschleunigten Rückgang der Lungenfunktion verbunden ist zuvor bei Asthmatikern berichtet; weitere Studien erforderlich, um diese Ergebnisse zu untermauern. Konzept der Airway Remodeling Die Beziehung zwischen den verschiedenen Arten von Atemwegsentzündung (Frühphase und Spätphasen Ereignisse) und das Konzept der Atemweg Umbau oder die chronischen nonreversible Veränderungen, die in die Atemwege passieren kann, bleibt eine Quelle intensiver Forschung. 4 Der natürliche Verlauf der Atemwegs Umbau ist wenig bekannt, und obwohl Atemwegsremodelling bei einigen Patienten mit Asthma auftritt, scheint es keine universelle Erkenntnis zu sein. Klinisch Atemwegs Umbau kann als persistente Obstruktion trotz aggressiver entzündungshemmenden Therapien, einschließlich ICS und systemische Kortikosteroide definiert werden. Pathologisch erscheint Atemwegs Umbau eine Vielzahl von Funktionen zu haben, erhöht sich der glatten Muskelmasse, Schleimdrüse Hyperplasie, Persistenz von chronisch-entzündlichen zellulären Infiltraten, die Freisetzung von fibrogen Wachstumsfaktoren zusammen mit Kollagenablagerung und Elastolyse umfassen. 15 Eine erhöhte Anzahl und Größe der Schiffe in der Atemwegswand ist eine seit langem bekannte charakteristische und einer der beständigsten Merkmale von Asthma Remodeling in mild, mittelschwerer und schwerer Asthma Lunge auftreten. 16-19 (Fig. 3). Viele Biopsie Studien zeigen, diese pathologischen Merkmale in den Atemwegen von Patienten mit chronischem Asthma. Allerdings gibt es viele offene Fragen, unter anderem, ob Merkmale des Umbaus zu einem unaufhaltsamen Fortschreiten der akuten oder chronischen Entzündung der Atemwege verbunden sind oder ob Umbau ist ein Phänomen, getrennt von Entzündung zusammen (Abb. 4 und 5). Die Forschung hat bestätigt, dass die Luftwegsepithel ist ein aktiver Regulator der lokalen Ereignisse, und die Beziehung zwischen dem Luftwegsepithel und subepithelialen Mesenchyms wird angenommen, dass ein wichtiger Faktor im Konzept der Atemweg Umbau zu sein. Eine Hypothese von Holgate und Kollegen 20 schlägt vor, dass Luftwegsepithel in Asthma-Funktionen in einem ungeeigneten Reparatur Phänotyp, in dem die Epithelzellen als der transformierende Wachstumsfaktor als auch entzündungsfördernde Mediatoren zu produzieren (TGF) - Umbau zu verewigen. Auf der anderen Seite, einer der auffälligsten Merkmale in frühen detaillierte histopathologische Untersuchungen von asthmatischen Lunge berichtet wurde, war die erhöhte Menge und Größe der Submukosa-Schiffe, und dies auch in anderen, neueren Berichte immer wieder bestätigt wurde. 17,19,21-24 Obwohl das Verständnis neuer Gefäßbildung und ihre Entstehung in Asthma immer noch in einem frühen Stadium ist, wurde vorgeschlagen, dass vaskuläre Remodeling eine wichtige Komponente in der Pathophysiologie von Asthma sein kann und eine Determinante der Schwere Asthma. Asosingh und Kollegen zeigten, dass die Angiogenese ein sehr frühes Ereignis ist, mit Beginn während der Einleitung einer akuten Entzündung der Atemwege bei Asthma. 21 Es ist auf die Mobilisierung von Knochenmark verknüpft sich Atemwegswanddicke oder durch Ödembildung erhöhen. Angiogenesis selbst kann eine Rolle bei der Krankheitsprogression durch Rekrutierung von Entzündungszellen, Effekte spielen, die Atemwege Physiologie verändern oder durch Sekretion von proinflammatorischen Mediatoren. Ausgeatmeten Gase und oxidativer Stress Asthma wird durch spezifische Biomarker in der ausgeatmeten Luft charakterisiert, die eine veränderte Atemwegs Redoxchemie reflektieren, einschließlich niedriger pH-Werte und erhöhte reaktiven Sauerstoff - und Stickstoffspezies während eines Asthma Exazerbationen. 25-29 reaktive Sauerstoffspezies (ROS), wie Superoxid, Wasserstoffperoxid und Hydroxyl-Radikale verursachen entzündliche Veränderungen in der asthmatischen Atemwege. Zur Unterstützung dieses Konzeptes sind die hohen ROS und oxidativ modifizierte Proteine ​​in die Atemwege von Patienten mit Asthma. 26 Hohe Konzentrationen von ROS in den Lungen von Asthmatikern durch aktivierte Entzündungszellen (d. h. Eosinophile, alveoläre Makrophagen und Neutrophile) hergestellt. 27 Die erhöhte ROS-Produktion von neutrophilen Granulozyten in asthmatischen Patienten korreliert mit der Schwere der Reaktivität der Atemwege bei diesen Patienten; schwerem Asthma mit neutrophilen Atemwegs infiltriert verbunden. Andere Forscher haben Produkte des Arachidonsäure-Stoffwechsels in Atemkondensat gemessen. Insbesondere 30, 8-Isoprostan, ein PGF 2a-Analogon, das durch Peroxidation von Arachidonsäure gebildet wird, bei Patienten mit Asthma unterschiedlicher Schweregrade erhöht wird, und Leukotrien E 4 (LTE 4) - ähnliche Immunreaktivität wird in Atemkondensat von Steroid - erhöht mit Ebenen etwa dreifach bis vierfach höher als die bei gesunden Probanden Kirchenschiff Patienten, die milden Asthma haben. Gleichzeitig mit der erhöhten Oxidationsmittel, Antioxidationsmittel Schutz der unteren Atemwege in der Lunge von Asthmapatienten vermindert. 28,29 Eine andere reaktive Spezies, Stickstoffmonoxid (NO), wird in der asthmatischen Atemwege erhöht. 26 Stickstoffmonoxid wird durch Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), alle Isoformen von whichare in der Lunge produziert. Abnormalitäten der NOS I und NOS II Genotyp und Ausdruck sind mit Asthma in Verbindung gebracht. Jüngste Studien haben induzierten zytotoxischen Konsequenzen im Zusammenhang mit Tyrosinnitrierung vorgeschlagen durch Reaktionsprodukte von NO. 31 basierend auf der hohen NO in der Ausatemluft von Asthmatikern und die Abnahme von NO, die mit Kortikosteroiden in Reaktion auf die Behandlung erfolgt, die Messung von NO wurde als nicht-invasive Weise zu erfassen Entzündung der Atemwege, Diagnose Asthma und Überwachung der Reaktion auf die vorgeschlagene entzündungshemmende Therapie. 32-34 Die Entwicklung von NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) normativen Ebenen für die fraktionierte Ausscheidung von NO (FE NO) wird weiter verbreitet Anwendung dieser ausgeatmeten Gas Maßnahme in der klinischen Versorgung von Asthmatikern zu erleichtern. Die - Agonisten Kontroverse Kurzwirkenden Agonisten Viel Kontroverse hat die übermäßige oder regelmäßige Verwendung von - Agonisten Vorbereitungen umgeben und die Behauptung, dass dies zu einer Verschlechterung der Asthmakontrolle führen könnte und ein Risiko für unerwünschte Ergebnisse darstellen, einschließlich beinahe tödlichen und tödlichen Folgen von Asthma. Mehrere Studien aus Neuseeland schlug vor, dass die Verwendung von inhalativen Agonisten durch eine Dosier-Inhalators verabreicht (MDI) mit einem erhöhten Risiko des Todes von Asthma, mit einer Odds Ratio von 5,4 pro Kanister Fenoterol, 2,4 pro Kanister Albuterol verbunden war, und 1,0 für die Hintergrundrisiko (zB kein Fenoterol oder Salbutamol). Die wichtigste Einschränkung dieser Daten, und eine Reihe von anderen Fall kontrollierten Studien bezieht sich auf die Vergleichbarkeit der Fälle und Kontrollen in Bezug auf die Schwere der Grunderkrankung. Sears und Mitarbeiter führten eine placebo-kontrollierte Crossover-Studie bei Patienten mit leichter, stabiler Asthma die Auswirkungen von regelmäßigen zu bewerten im Vergleich zu On-Demand 24 Wochen lang Fenoterol Therapie inhaliert. 39 In den 57 Patienten, die mit einem der beiden Regimen besser abgeschnitten haben, hatten nur 30% bessere Asthmakontrolle, wenn regelmäßig verabreicht Bronchodilatatoren Empfang, während 70% eine bessere Asthmakontrolle hatten, als sie die Bronchodilatatoren nur bei Bedarf eingesetzt werden. Drazen und Mitarbeiter randomisiert 255 Patienten mit leichtem Asthma inhaliert zu Albuterol entweder in regelmäßigen Abständen (zwei Züge viermal pro Tag) oder auf einer bedarfsweisen Basis für 16 Wochen. 40 gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen in einer Vielzahl von Ergebnissen, einschließlich Morgen Peak-Flow, Variabilität tagaktiv Peak-Flow, expiratorisches Volumen in 1 Sekunde (FEV 1), Anzahl der Züge von zusätzlichem nach Bedarf Albuterol, Asthma-Symptome oder Atemwegsreaktivität zu methacholine. Da weder Nutzen noch Schaden beobachtet wurde, wurde geschlossen, dass inhalierte Albuterol für Patienten mit mildem Asthma auf einer bedarfsweisen Basis zu verordnen. Eine Meta-Analyse von gepoolten Ergebnisse von 22 randomisierten, Placebo-kontrollierten Studien, die mindestens 1 Woche eines regelmäßig verabreicht 2 - Agonisten Verwendung untersucht) zu dem Schluss, dass die regelmäßige Anwendung führt zu Toleranz gegenüber Bronchodilatator und nonbronchodilator Wirkungen des Arzneimittels und kann mit in Verbindung gebracht werden schlechtere Kontrolle Krankheit im Vergleich zu Placebo. Langwirkenden Agonisten Die Salmeterol Multiple-Zentrum Asthmaforschung Trial (SMART) war ein Beobachtungs 28-Wochen-Studie zum Vergleich von Salmeterol 42g-haltigen Dosieraerosole Inhalator zweimal täglich mit Placebo, zusätzlich zu den üblichen Asthma-Therapien. 41 Mehr als 26.000 Probanden in die Studie eingeschlossen. SMART festgestellt, dass in der Salmeterol-Gruppe eine statistisch signifikante Erhöhung des Risikos für Asthma-Todesfälle und lebensbedrohliche Erfahrungen im Vergleich zu Placebo war. Es gab statistisch signifikante Unterschiede für Atmungsbedingte Todesfälle (relatives Risiko [RR] 2,16; 95% Konfidenzintervall [CI], 1,06-4,41) und Asthma-Todesfälle im Zusammenhang mit (RR, 4,37; 95% CI, 1,25-15,34) und in Kombination Asthma-Todesfälle oder lebensbedrohliche Erfahrungen (RR, 1,71; 95% CI, 1,01-2,89) randomisiert bei Patienten im Vergleich zu Placebo zu Salmeterol. Es gab 13 Asthma-Todesfälle und 37 kombiniert Asthma-Todesfälle oder lebensbedrohliche Erfahrungen in der Salmeterol-Gruppe, verglichen mit 3 bzw. 22, in denen auf Placebo randomisiert. Von den 16 Fällen von Asthma Verhängnis bei Probanden in die Studie aufgenommen, 13 (81%) traten in der Anfangsphase des SMART, wenn die Probanden über Print rekrutiert wurden, Radio und Fernsehwerbung; Danach wurden Themen direkt von den Forschern angeworben. Diese Unterschiede in den Ergebnissen aufgetreten weitgehend in African American Themen. In Afro-Amerikaner nicht ICS vor der Randomisierung Einnahme, Salmeterol wurde mit statistisch signifikanten Anstieg des Risikos für den kombinierten Atmungsbedingte Todesfälle oder lebensbedrohliche Erfahrungen assoziiert (RR 5,61; 95% CI, 1,25-25,26) und kombiniert Asthma-Todesfälle oder lebensbedrohliche Erfahrungen (RR, 10,46; 95% CI, 1,34-81,58). Medikamente Belichtungen wurden während der Studie nicht verfolgt, und die Zuteilung mit einem langwirksamen Agonisten (LABA) kombiniert, um ICS war nicht randomisiert, so dass der Effekt der gleichzeitigen ICS Verwendung kann nicht aus diesen Daten bestimmt werden. Ob die statistisch signifikantes Risiko in ungebührlichen Vorkommnisse genetische Veranlagung widerspiegelt, Risiko mit LABA-Monotherapie oder Wartungsverhalten Gesundheit nicht endgültig zu diesem Zeitpunkt bestimmt werden. Basierend auf den Ergebnissen von SMART, die US-Food and Drug Administration (FDA) hat eine Black-Box-Warnung, die öffentliche Gesundheit Beratung, und nachfolgende Etikett Änderungen für LABA und LABA-haltige Medikamente. Daten von SMART, mit anderen aktuellen Berichten kombiniert, 42 haben eine Kontroverse über die Rolle der LABAs in Asthma Management getankt, so dass eine ehrliche Meinungsverschiedenheit existiert derzeit die angemessene Höhe der Schweregrad von Asthma in Bezug auf, bei der regelmäßige Gebrauch von LABA mit ICS kombiniert ist günstig von einem Risiko-Nutzen-Gesichtspunkten. Dies wird weitere Studien erforderlich, um vollständig zu klären; jedoch Asthma Leistungserbringer sollten auch darauf achten, dass die Verwendung eines LABA in Kombination mit ICS hat mit einer Reihe von positiven Ergebnissen in Verbindung gebracht worden: Verringerung der Symptome (einschließlich nächtlichen Erwachen), Verbesserung der Lungenfunktion, die Verbesserung der Lebensqualität, reduzierten Einsatz von Notfallmedikation und eine reduzierte Rate der Exazerbationen und schweren Exazerbationen bei gleicher oder höherer Dosis mit ICS verglichen. 43 Bisher veröffentlichte Meta-Analysen haben gezeigt, dass niedrig dosierte ICS mit LABA kombiniert gezeigt mit überlegener Ergebnisse im Vergleich mit höher dosierten ICS verbunden ist. 44-46 Diese der Empfehlung geführt Daten in der EPR-2-Update der NAEPP Richtlinien die Kombination von ICS und LABA für Patienten mit mittelschwerem persistierendem Asthma und schwerem persistierendem Asthma zu verschreiben. Das Update dieses Management Empfehlung kategorisiert als auf Ebene A Erkenntnissen beruhen. 2 Basierend auf Sicherheitsbedenken, die EPR-3-Richtlinien 5 wird empfohlen, mittel Dosis ICS als gleichwertig angesehen werden, um das Hinzufügen LABA zu niedrig dosiertem ICS und Zustand zu diesem Zeitpunkt die Entscheidung zu verschreiben, oder weiter zu verschreiben, sollte LABA sein basierend auf einer individuellen Ermittlung von Risiko relativ zu profitieren, indem sie jedem Asthmapatienten in Partnerschaft mit seinem oder ihrem Arzt gemacht. Pharmakogenetik Polymorphismen der ADR-Agonisten. Für die ADRB2. Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs) wurden an den Codons 16 und 27. Die normalen oder Wildtyp definiert, Muster Arginin-16-Glycin und Glutamin-27-Glutaminsäure, aber SNPs wurden mit homozygot Paarung (zB Gly16Gly beschrieben, Arg16Arg, Glu27Glu und Gln27Gln). Die Frequenz dieser Polymorphismen ist die gleiche in der normalen Bevölkerung als bei Asthmatikern. Das Vorhandensein eines Genvariante selbst nicht erscheint Basislungenfunktion zu beeinflussen. In Anwesenheit eines Polymorphismus, der akuten Bronchodilatator Reaktion auf eine 2 - adrenergen Genotypen bei Codon 16. Es gibt nur wenige Daten über Mutationen, die die Leukotrien-Kaskade oder Kortikosteroid-Stoffwechsel beteiligt sind. Polymorphismen des 5-Lipoxygenase (5-LO) Genpromotor und dem LTC 4-Synthase-Gen (LTC4S) beschrieben worden. Asthmatiker mit dem Wildtyp-Allel bei 5-LO eine größere Reaktion mit 5-LO-Hemmer-Therapie im Vergleich zu Asthmatiker mit einem mutierten Gen. Jedoch Mutationen des 5-LO-Gen-Promotor nur in etwa 5% der Asthmapatienten auftreten; Aus diesem Grund ist es unwahrscheinlich, eine wichtige Rolle bei den meisten Patienten zu spielen. Ein SNP in LTC4S ist mit einer erhöhten Leukotrien-Produktion verbunden und hat eine geringere Reaktion auf Leukotrien-Modifikatoren. Weit weniger ist über genetische Variabilität in der Kortikosteroid-Weg bekannt. Polymorphismen in den Glucocorticoid-Rezeptor-Gen identifiziert worden, die Steroid-Bindung und Downstream-Bahnen in verschiedenen in-vitro-Studien zu beeinflussen scheinen. Jedoch Polymorphismen in den Glucocorticoid-Bahnen nicht mit dem Phänotyp oder Asthma klinischen steroid Resistenz assoziiert. Diagnostik, comorbid Krankheit und Peak-Flow-Überwachung Die Anamnese und körperliche Untersuchung sind wichtig, um eine Diagnose zu bestätigen und Bedingungen wie Hyperventilationssyndrom, Stimmband Adduktion, Herzversagen auszuschließen, und andere, die als Asthma Maskerade kann; die Schwere der Obstruktion und die Notwendigkeit für aggressive Intervention einschließlich stationärer Management zu bewerten; Risikofaktoren für schlechte Ergebnisse zu identifizieren; und zu Komorbiditäten zu identifizieren, die Asthma therapierefraktären machen können, einschließlich Sinusitis. gastroösophagealen Reflux und laufende Aeroallergen-Exposition. Die Kardinalsymptome von Asthma sind Beklemmung in der Brust, Atemnot, episodisch Dyspnoe und Husten. Einige Patienten stellen sich mit atypischen Symptomen wie Husten allein (Husten-Äquivalent Asthma) oder in erster Linie Belastungsdyspnoe. Die meisten objektiver Indikator für Asthma Schwere ist die Messung der Obstruktion durch Spirometrie oder Peak-Flow (PEF). Die FEV 1 und der PEF ergeben vergleichbare Ergebnisse. Für die erste diagnostische Zwecke bei den meisten Patienten, Spirometrie anstelle einer einfachen PEF sollte durchgeführt werden, obwohl PEF ein vernünftiges Instrument für die langfristige Überwachung sein. Die NAEPP hat die Einstufung der Schwere Asthma in vier Kategorien festgelegt basierend auf der Frequenz von Tag und nächtliche Symptome, Spitzenströme und nach Bedarf den Einsatz von inhalativen kurzwirksamen Agonisten: intermittierend, mild persistent, moderate persistent, und schwerem persistierendem. 5 Die mildeste Kategorie, bezeichnet mild intermittierend in EPR-2, wurde intermittierend in EPR-3 geändert zu betonen, dass auch Patienten mit diesem Grad an Schwere Asthma haben, können schwere oder sogar lebensbedrohliche Asthma-Exazerbationen. 5 Hyperinflation, die häufigste Befund auf eine Röntgenaufnahme des Thorax, hat keine diagnostische oder therapeutische Bedeutung. Eine Röntgenaufnahme des Thorax sollte nicht erhalten werden, es sei denn Komplikationen einer Lungenentzündung, Pneumothorax oder eine endobronchiale Läsion vermutet werden. Die Korrelation der Schwere zwischen akuten Asthma und arterielle Blutgase ist schlecht. Mild-to-moderate Asthma ist in der Regel mit respiratorische Alkalose und einem milden Hypoxämie auf der Basis von Ventilations-Perfusions-Fehlpaarung in Verbindung gebracht. Schwere Hypoxämie ist ziemlich ungewöhnlich bei Asthma. Normokapnie und Hyperkapnie implizieren schwere Obstruktion, mit FEV 1 in der Regel weniger als 25% des vorhergesagten Wert. Hyperkapnie bei der Festlegung der akuten Asthma nicht unbedingt Mandat Intubation oder deuten auf eine schlechte Prognose. 49 Spirometrie in einem Asthmapatienten zeigt typischerweise obstruktiven Ventilationsstörungen mit reduzierter Ausatmungsströme, die mit Bronchodilatator Therapie zu verbessern. Typischerweise gibt es eine Verbesserung in beiden FEV 1 oder forcierten Vitalkapazität (FVC) mit akuter Verabreichung eines inhalierten Bronchodilatator (12% und 200 ml). Jedoch auszuschließen das Fehlen einer Bronchodilatator Reaktion nicht Asthma. Die Form des Strömungsvolumens Schleife kann Einblick in die Art und den Ort der Obstruktion bieten. Bei Patienten, die mit atypischen Brustsymptome unklarer Genese (Husten oder Atemnot allein), eine Vielzahl von Provokationstests können Atemwegshyperreaktivität als Ursache der Symptome zu identifizieren. Bei weitem die am häufigsten verwendeten Mittel Methacholin oder Histamin, die vergleichbare Ergebnisse liefern. Übung, kalte Luft, und isocapnic Hyperventilation sind jedoch weitere Studien erforderlich, für diese mehr-bequeme und weniger teure Test Methacholintests zu verdrängen, die immer noch als Goldstandard für die Diagnose von Asthma angesehen wird. PEF-Überwachung wurde als objektives Maß für Obstruktion bei Patienten mit chronischem Asthma befürwortet. Trotz einer soliden theoretischen Begründung für die PEF-Überwachung, wie sie von allen veröffentlichten Asthma Leitlinien befürwortete, klinische Studien, die die Verwendung von PEF-Überwachung in der ambulanten Asthma-Patienten untersucht, zeigen widersprüchliche Ergebnisse. 49 Im Laufe der letzten zehn Jahre, 6 von 10 randomisierten Studien haben es versäumt, einen Vorteil für die Zugabe von PEF-Überwachung über symptombasierte Intervention für die Kontrollgruppe zu zeigen. 51 Regelmäßige PEF Monitoring ermöglicht die Früherkennung einer Verschlechterung der Obstruktion, die eher von besonderem Wert in einer Untergruppe von schlechter Wahrnehm sein können, PEF sollten Teil eines umfassenden Aufklärung der Patienten-Programm sein. Asthma-Management-Algorithmen Allgemeine Konzepte Richtlinien in Bezug auf Es gibt viele organisatorische und soziale Barrieren, um eine optimale Asthma-Behandlung. Studien deuten darauf hin, dass eine kleine Untergruppe von Patienten einen großen Prozentsatz der Ressourcen im Gesundheitswesen verwendet. Eine große Herausforderung Ergebnisse für Asthma bei der Verbesserung ist eine grundlegende Asthma-Management-Prinzipien weit auf kommunaler Ebene umzusetzen. Zentrale Fragen sind: Bildung der primären Gesundheitsdienstleister Bildungsprogramme für Asthma-Patienten Longitudinal ambulante Follow-up mit einfachem Zugang zu Anbietern Der Schwerpunkt auf chronischen Erhaltungstherapie eher als akute episodische Pflege Der Schwerpunkt auf tägliche anti-entzündliche Therapie Organisiert Ansätze zur Verbesserung der Pflege haben die Verbreitung von Leitlinien der klinischen Praxis, Krankheitszustand Management enthalten und Fallmanagement. 52 Die These von Krankheitszustands-Management ist ein globaler Ansatz bei chronischen Krankheiten wie Asthma durch verschiedene Komponenten der Gesundheitsversorgung System zu integrieren. Es ist zu hoffen, dass alle Kosten der Pflege Verwaltung umfassend, anstatt zu versuchen, die Kosten der einzelnen Komponenten zu minimieren, werden Gesundheitsergebnisse zu verbessern und rentabel werden. Dieser Ansatz stützt sich auf Informationstechnologie, Patienten zu identifizieren, überwachen Pflege und zu beurteilen, Ergebnisse und Kosten. Asthma ist als eine ideale Krankheit für das Disease-Management-Ansatz angesehen, weil es sich um eine chronische Erkrankung, geeignet für die Selbstverwaltung und die Patientenaufklärung; es kann weitgehend auf ambulanter Basis verwaltet werden, so dass teure stationäre Versorgung zu vermeiden; gibt es einen Konsens darüber, was eine optimale Versorgung darstellt; 58 59 63 64 69 71 74 5 43 85 86 71 69 Schlussfolgerung Zusammenfassung Referenzen National Asthma Bildung und Prävention Programm. 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